Surnommée la route "Whiskey", la route Machame est aujourd'hui la plus populaire de la montagne. Par rapport à Marangu, les journées sont plus longues et les marches plus raides. L'itinéraire Machame est considéré comme un itinéraire difficile et convient mieux aux personnes plus aventureuses et à celles qui ont une certaine expérience de la randonnée ou du sac à dos.
L'itinéraire commence par le sud, puis se dirige vers l'est, traversant sous le champ de glace méridional du Kilimandjaro avant d'atteindre le sommet. Le nombre minimum de jours requis pour cet itinéraire est de six jours, bien que sept jours soient recommandés.
